Альфа-маннозидоз

В клинике «Хадасса» используют самые современные методики и технологии молекулярно-генетического тестирования редких заболеваний, включая инновационный прибор NovaSeq 6000. Здесь находится самая большая база генетических данных, названная «Хадозом», которая позволяет точно идентифицировать сотни генных мутаций. Отделением руководит известный израильский генетик проф. Орли Эльпелег. 

В клинике также работают ведущие педиатры, ортопеды, нейрохирурги и эквперты в других направлениях медицины, блестяще выполняющие паллиативную терапию с целью улучшить качество жизни ребенка, страдающего от альфа-маннозидоза.

Общие сведения, что такое альфа-маннозидоз

В группу редких лизосомных заболеваний накопления входит альфа-маннозидоз — генетическая патология, унаследованная аутосомно-рецессивным путем. Болезнь характеризуется дефицитом фермента альфа-D-маннозидазы, сопровождается дисфункцией иммунной системы, лицевыми и скелетными аномалиями, расстройствами слуха и умственной отсталостью. Симптоматика может сильно варьироваться в каждом конкретном случае. Диагноз альфа-маннозидоза подтверждается молекулярно-генетическим тестом. Лечение — симптоматическое.

В медицине альфа-маннозидоз также называют дефицит α-маннозидазы, α-маннозидоз. Первые случаи данного расстройства были описаны в 1967 и 1977 годах. Но официально заболевание получило название альфа-маннозидоз лишь спустя 25 лет, когда исследователи изучили биохимические и физиологические механизмы патологического процесса, а также выявили дополнительные клинические аспекты болезни, такие как иммунодефицит и психические осложнения. С 2002 по 2009 год два исследовательских консорциума EURAMAN и HUE-MAN занимались разработкой системного и междисциплинарного подхода к лечению альфа-маннозидоза. Специалисты проекта проводили клинические испытания фермент-заместительной терапии для данного заболевания более 8 лет. На сегодняшний день, данный метод успешно используется при многих лизосомных нарушениях.

Альфа-маннозидоз (код по МКБ-10 Е77.1) вызван мутациями гена MAN2B1 и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание обусловлено недостаточностью лизосомального фермента альфа-маннозидазы, что приводит к накоплению олигосахаридов.

В зависимости от характера течения, выраженности и дебюта проявлений альфа-маннозидоз разделяют на три клинических формы: легкую, умеренную и тяжелую.

Легкая форма — медленно прогрессирует и может не проявляться до подросткового возраста. Характеризуется нормальным когнитивным и физическим развитием. Обычно сопровождается мышечной слабостью, потерей слуха, незначительной умственной отсталостью. Скелетные аномалии отсутствуют.

У большинства пациентов встречается умеренная форма альфа-маннозидоза. Умеренная форма — клинически распознаваемая у детей до 10 лет. Отмечаются медленно прогрессирующие признаки скелетных нарушений и мышечной слабости. К 20-30 годам может развиться атаксия — неспособность контролировать произвольные движения мышц.

Тяжелая форма — манифестирует у детей в течение первого года жизни. Младенцы при рождении кажутся здоровыми, но их состояние стремительно ухудшается. Тяжелая форма альфа-маннозидоза прогрессирует быстро, у детей наблюдается гидроцефалия, гепатоспленомегалия, скелетные аномалии и грубые черты лица, развивается миопатия. Поражения ЦНС приводят к летальному исходу.

Эпидемиология

Точный показатель распространенности альфа-маннозидоза не известен. По данным норвежских и австралийских исследователей, встречаемость заболевания составляет 1: 500 000 или 6-8 случаев на 4,5 млн. новорожденных детей независимо от географического фактора, половой принадлежности и этнической группы.

Патогенез

Альфа-маннозидоз вызван мутациями в гене MAN2B1, который локализируется на коротком плече 19 хромосомы в локусе 19p13.2-p13.11и кодирует лизосомальный фермент α-маннозидазу (LAMAN), расщепляющего сложные углеводы и гликопротеины. Низкий уровень или неактивность фермента альфа-маннозидазы на фоне генной мутации приводит к аномальному накоплению метаболитов, после чего нарушается функция клеток, возникают повреждения в тканях и органах.

Наследование

Альфа-маннозидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу, при котором ребенок получает аномальный ген от обоих родителей. В случае наследования нормального и дефектного гена, ребенок будет носителем альфа-маннозидоза, когда манифестация болезни исключена. Вероятность передачи аномального гена от обоих родителей-носителей составляет 25 % при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и его родители, составляет 50%. Шанс получить нормальные гены от отца и матери, имеющих повреждение обеих копий гена MAN2B1 — 25%.

Клиническая картина

Как прогрессирование и тяжесть альфа-маннозидоза, симптомы также широко варьируются, в том числе между братьями и сестрами, которые имеют одну и ту же мутацию. Альфа-маннозидоз может быстро развиваться вскоре после рождения и привести к опасным для жизни осложнениям в младенчестве или раннем детстве. Также у детей могут быть умеренные симптомы в возрасте до 10 лет. В некоторых случаях, альфа-маннозидоз не диагностируют до зрелого возраста.

При альфа-маннозидозе отмечаются в первую очередь внешние признаки: большая голова с выпуклым лбом, выступающая нижняя челюсть, округлые брови, уплощенный носовой мост, макроглоссия, широко расставленные зубы и прогнатизм. Дети могут быть особенно подвержены стоматологическим проблемам, особенно кариесу. Некоторые малыши рождаются с гидроцефалией, вызывающей внутричерепное давление.

На фоне отита с накоплением жидкости в среднем ухе, а также из-за дефекта слухового нерва или внутреннего уха у многих детей развивается тугоухость различной степени тяжести. Нередко наблюдаются глазные нарушения: косоглазие, помутнение роговицы, дальнозоркость, близорукость. В течение первого десятилетия жизни из-за иммунодефицита маленьких пациентов часто поражают рецидивирующие инфекции ЖКТ, дыхательной системы.

К скелетным аномалиям при альфа-маннозидозе относят: деформацию грудной клетки, сколиоз, искривление лодыжки. Нарушения двигательной функции приводят к атаксии, мышечной слабости, воспалительной полиартропатии.

Кроме того, у детей с альфа-маннозидозом отмечаются: низкорослость, неуклюжесть походки, нарушения моторики, ухудшения речи, умственная отсталость. В подростковом возрасте и старше у пациентов возникают психоэмоциональные расстройства, такие как: спутанность сознания, беспокойство, депрессия или галлюцинации.

Диагностика альфа-маннозидоза

При подозрениях на альфа-маннозидоз врач в первую очередь изучает семейный анамнез, историю болезни пациента, а также проводит физикальное обследование. В последующий курс диагностики входит общий и биохимический анализ крови, исследование мочи. Для подтверждения диагноза требуется молекулярно-генетическое тестирование, которое позволяет выявить и идентифицировать мутации гена. Необходима консультация и осмотр офтальмолога, отоларинголога, хирурга, психотерапевта и врачей других направлений. Также назначают инструментальные методы диагностики: рентген грудной клетки, МРТ, КТ и УЗИ внутренних органов-мишеней. Альфа-маннозидоз дифференцируют с различными типами мукополисахаридоза и другими лизосомными болезнями накопления.

Лечение альфа-маннозидоза

Терапевтическая тактика при альфа-маннозидозе направлена на устранение симптомов и предотвращение осложнений. В программу симптоматического лечения входит:

• Использование специальных слуховых аппаратов для улучшения слуха.
• Хирургическая коррекция нарушений зрения, скелетных аномалий.
• Шунтирование для отвода избыточной спинномозговой жидкости при гидроцефалии.
• Применение вспомогательных ортопедических приспособлений.
• Регулярный стоматологический контроль.
• Лечебная физкультура и массаж при мышечной слабости и боли.
• Прием антибиотиков, противовоспалительных средств.
• Занятия с логопедом, наблюдение психолога.

С целью замедлить прогрессирование альфа-маннозидоза врачи проводят трансплантацию костного мозга в раннем возрасте. Если нет возможности найти подходящего донора для ТКМ, доктора проводят фермент-заместительную терапию, при которой каждую неделю инфузионным методом вводят в кровоток недостающий фермент.

Прогноз и профилактика

Для генетических патологий не существует профилактических мер. Родителям с наличием мутации гена MAN2B1 специалисты рекомендуют получить консультацию генетика в период планирования беременности. Прогностическая картина определяется формой альфа-маннозидоза, периодом дебюта болезни и степенью выраженности симптомов. В случае прогрессирования тяжелой формы у детей раннего возраста прогноз неблагоприятный.