Адренолейкодистрофия

Медицинский эксперт по заболеванию
Проф. Полина СтепенскиРуководитель отделения ТКМ и иммунотерапии у детей и взрослых клиники «Хадасса»
Стаж: более 24 лет
Запись на прием

Проведенная на самой ранней стадии заболевания трансплантация костного мозга может задержать или, по крайней мере, замедлить развитие адренолейкодистрофии.

В Израиле одним из наиболее аторитетных специалистов по лечению орфанных болезней с помощью ТКМ является профессор Полина Степенски, заведующая отделением ТКМ и иммунотерапии клиники «Хадасса».

Общие сведения

В группу пероксисомных и редких генетических заболеваний, наследуемых по X-сцепленному рецессивному типу, входит адренолейкодистрофия (АЛД), при которой разрушается миелиновая оболочка нервных волокон, что приводит к поражению надпочечников и мозговой ткани. Адренолейкодистрофия проявляется гипотонией, неврологическими расстройствами, нарушениями слуха и зрения, лейкодистрофией, надпочечниковой недостаточностью. Заболевание в основном встречается у лиц мужского пола. Наиболее тяжелой является детская форма болезни. У женщин-носителей с гетерозиготным генотипом симптомы адренолейкодистрофии обнаруживаются в 18-20 % случаев.

Первое описание адренолейкодистрофии было сделано в 1923 году Г. Крейтцфельдтом и Э. Зиммерлингом. В медицине заболевание имеет другие наименования: бронзовая болезнь Аддисона-Шильдера и болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельдта. Адренолейкодистрофия представляет собой врожденное гетерогенное расстройство с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией гена АВСD1, на фоне которой нарушается окисление пероксисомных жирных кислот. Адренолейкодистрофия является одним из вариантов лейкодистрофии и сочетает в себе гипокортицизм и неврологическую симптоматику.

Среди пероксисомных заболеваний адренолейкодистрофия превосходит по частоте встречаемости, в популяции распространенность болезни Зиммерлинга-Крейтцфельдта варьируется в зависимости от страны и этнической группы. Заболеваемость адренолейкодистрофией в мире приблизительно составляет 1 случай на 50-500 тыс. новорожденных.

Причины адренолейкодистофии

Этиология адренолейкодистофии связана с мутацией гена ABCD1, локализованном на одном из участков длинного плеча Х-хромосомы в локусе Xq28. Ген ABCD1 отвечает за синтез белка-переносчика ALDP, который транспортирует в пероксисомы очень длинноцепочечные жирные кислоты (ОДЦЖК). Мутация приводит к дисфункции пероксисомного транспортного белка, после чего в тканях накапливаются ОДЦЖК и вызывают токсическое воздействие на миелиновую оболочку и кору надпочечников. Адренолейкодистрофия, как Х-сцепленное расстройство, возникает у мужчин при наличии в генотипе 1 рецессивного гена. Проявления симптомов болезни Зиммерлинга-Крейтцфельдта в позднем возрасте возникают у 50% гетерозиготных женщин.

Патогенез

Механизм патологического процесса при адренолейкодистрофии заключается в том, что на фоне генной мутации белок-переносчик не может нормально транспортировать насыщенные длинноцепочечные жирные кислоты в пероксисомы (клеточные органеллы) для β-окисления. ОДЦЖК в норме присутствуют в эритроцитах и жироподобных веществах нервной ткани. Тогда как при болезни Аддисона-Шильдера концентрация жирных кислот длинной цепи может достигать 10 %, после чего миелин разрушается, вызывая поражения белого вещества мозга ЦНС и интерстициальных клеток Лейдига, а также атрофию тканей надпочечников.

Классификация

Адренолейкодистрофия характеризуется многообразием фенотипов, не имеющих четкой картины соотношения с генотипом. В зависимости от периода манифестации болезни, выраженности и разновидности симптомов различают несколько форм болезни Аддисона-Шильдера:

• Церебральная (детская, ювенильная и взрослая)— может дебютировать в любом возрасте, характеризуется быстрым прогрессированием, сопровождается неврологическими симптомами, встречается в 35 % случаев, наиболее часто у детей 3-10 лет (47%).
• Адреномиелоневропатия (АМН) — распространенная форма болезни Аддисона-Шильдера взрослых пациентов (46%), но может манифестировать в любом возрасте в диапазоне 12-50 лет. Отличается сочетанием спинномозговых нарушений, парапарезом и гиперплазией надпочечников.
• Недостаточность коры надпочечников (болезнь Аддисона) — дебютирует в различные периоды, начиная с 2-х лет, в большинстве случаев протекает без неврологических проявлений.

Также существует симптоматическая форма гетерозиготных носителей у женщин, на которую приходится менее 1 % случаев. Кроме того, адренолейкодистрофию разделяют еще на бессимптомную форму, которая не имеет клинического дебюта и атипичную форму, характеризующуюся гипокортицизмом и мозжечковыми нарушениями. Бессимптомная и атипичная форма болезни Зиммерлинга-Крейтцфельдта встречаются крайне редко. Надпочечниковую недостаточность, церебральную форму АДЛ и адреномиелоневропатию клиницисты выявляют чаще всего.

Симптомы адренолейкодистофии

Симптоматическая картина при болезни Аддисона-Шильдера вариабельна и зависит от клинической формы, возраста пациента. В целом адренолейкодистрофия может сопровождаться психическими отклонениями, поведенческими и интеллектуальными нарушениями, проблемами с памятью и речью, аутистическими расстройствами, эпизодами агрессии, резкими переменами настроения. У детей с адренолейкодистрофией часто нарушается походка, ухудшается координация движений, возникают судорожные приступы, появляются проблемы со слухом и зрением. Надпочечная недостаточность при болезни Аддисона-Шильдера проявляется мышечной слабостью, пигментацией кожи, потерей аппетита, рвотой и тошнотой. Нередко при адренолейкодистрофии наблюдаются нарушения функций мочеполовых органов, гипотония, абдоминальные боли, алопеция.

Осложнения

В случае прогрессивной адренолейкодистрофии возможна полная потеря зрения и слуха. Неврологические расстройства могут привести к двигательной дисфункции верхних и нижних конечностей. Также болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельдта осложняется неврологическим дефицитом с последующей инвалидизацией и полной зависимостью от родственников. На фоне тяжелой формы гипокортицизма может возникать тяжелое эндокринное расстройство — аддисонический криз, при котором развивается обезвоживание, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность, что приводит к коматозному состоянию и летальному исходу.

Диагностика

При подозрениях на адренолейкодистрофию врач-невролог изучает историю болезни пациента и семейный анамнез, учитывает время манифестации и клинические данные. На втором этапе после физикального осмотра, назначают лабораторную и инструментальную диагностику, которая включает следующие методы:

• Молекулярно-генетическое исследование на генные мутации, вызывающие адренолейкодистрофию.
• Биохимический анализ крови и мочи.
• МРТ и КТ головного мозга.
• Гормональное тестирование.
• Электронейромиография (исследование нервно-мышечного аппарата).

Болезнь Аддисона-Шильдера дифференцируют со многими патологическими состояниями, в том числе с рассеянным склерозом, другими видами лейкодистрофии, фуникулярным миелозом и т.д.

Лечение адренолейкодистофии

Протокол лечения разрабатывается индивидуально в зависимости от клинических характеристик адренолейкодистрофии, возраста пациента. Терапия направлена на купирование симптомов, замедление патологического процесса, предотвращение развития осложнений и улучшение качества жизни.

Консервативная терапия

Пациентам с болезнью Зиммерлинга-Крейтцфельдта необходимо ограничить поступление в организм ОДЦЖК. С этой целью рекомендуется низкожировая диета со сбалансированным потреблением углеводов, белков, жиров. Диетотерапия наиболее эффективна до развития клинических признаков адренолейкодистрофии.

Также в курс консервативного лечения адренолейкодистрофии входит заместительная гормональная терапия с использованием минералокортикостероидов и стероидных гормонов (глюкокортикоидов). При поражениях спинного мозга показаны витамины, миорелаксанты, нейрометаболические стимуляторы. В симптоматическое лечение адренолейкодистрофии нередко включают физиопроцедуры, лечебную гимнастику, массаж. Для маленьких пациентов с болезнью Зиммерлинга-Крейтцфельдта проводят курсы психологической коррекции.

В детском или подростковом возрасте с целью остановить процесс демиелинизации хирурги проводят трансплантацию костного мозга на ранней стадии адренолейкодистрофии. Пересадка стволовых клеток является основным методом лечения, позволяющим обновить клетки нервной ткани при болезни Аддисона-Шильдера.

Экспериментальное лечение

В силу того, что адренолейкодистрофия плохо поддается лечению, специалисты в области генетики пытаются разработать новые, более эффективные методы. Среди персептивных вариантов экспериментального лечения болезни Зиммерлинга-Крейтцфельдта врачи отмечают генную терапию, которая подразумевает инъекционную пересадку генно-модифицируемых аутологичных стволовых клеток, в которых дефектный ген восстановлен с помощью лентивируса (Lentivilinae). По данным исследований, данный метод лечения адренолейкодистрофии стабилизирует состояние более чем 80 % пациентов. Также стоит отметить использование гиполипидемических препаратов, значительно снижающих концентрацию ОДЦЖК. В ряд экспериментальных методов лечения адренолейкодистрофии еще входит генная коррекция путем синтеза белка ALDRP и иммунотерапия, эффективность которой на данный момент остается под вопросом.

Прогноз и профилактика

Прогноз при адренолейкодистрофии может существенно варьироваться, в зависимости от фенотипа. Крайне неблагоприятная прогностическая картина складывается у детей с быстро прогрессирующей церебральной формой адренолейкодистрофии, когда пятилетнего рубежа выживаемости удается достичь лишь в 60 % случаев. При других формах АДЛ снижается качество жизни, вплоть до тяжелой группы инвалидности. В качестве профилактических мер, специалисты-генетики рекомендуют носителям дефектного гена пренатальную диагностику, которая позволит подтвердить диагноз до клинической стадии и снизить риск осложнений.