Врожденный дискератоз

Ведущий трансплантолог клиники «Хадасса» профессор Полина Степенски является одним из наиболее известных израильских специалистов, успешно занимающихся лечением врожденного дискератоза с помощью трансплантации костного мозга. Под руководством проф. Степнски отделение ТКМ добилось огромных успехов и признания европейских и американских коллег.

Десятки детей из разных стран мира обязаны проф. Степенски жизнью и здоровьем.

Общие сведения, что такое врожденный дискератоз

Одной из крайне редких генетических патологий является врожденный (конгенитальный) дискератоз, который проявляется недостаточностью костного мозга и отличается триадой патологических изменений: ониходистрофией, лейкоплакией, пойкилодермией. Врожденный дискератоз характеризуется повышенной склонностью к развитию апластической анемии и злокачественных процессов. Заболевание в основном передается по Х-сцепленному типу, но может наследоваться аутосомно-рецессивным или аутосомно-доминантным путем. Определяют врожденный дискератоз с помощью цитогенетических исследований (кариотипирования) и сопоставления ряда специфических симптомов. Терапия направлена на восстановление костного мозга посредством трансплантации донорских стволовых клеток.

Впервые врожденный (конгенитальный) дискератоз был описан в 1910 году немецким врачом-дерматологом Цинссером. Спустя более 20 лет описание редкой генетической болезни было дополнено американскими исследователями Коулом и Энгманом, после чего патология получила второе название — синдром Цинссера-Энгмана-Коула. Позже были выявлены другие симптомы, кроме дерматологических проявлений, и врожденный дискератоз определили мультисистемным заболеванием. Точная распространенность конгенитального дискератоза не установлена. Приблизительная заболеваемость составляет 1 случай на 1 млн. населения в год. При этом мужчины болеют чаще, чем женщины (3:1).

Первые клинические проявления врожденного дискератоза обнаруживаются у детей от 4-5 до 15-16 лет и постепенно нарастают. Симптоматика болезни приобретает выраженный характер после 25 лет и старше. К летальному исходу могут привести осложнения конгенитального дискератоза: внутренние кровотечения, частые инфекции, злокачественные процессы.

Врожденному (конгенитальному) дискератозу по МКБ-10 присвоен код L90.8.

Причины

Однозначная причина возникновения врожденного дискератоза не известна. По мнению генетиков, существует более 10 генов, ответственных за развитие болезни. Среди них ген дискерин DKCI, который картирован на Xq28. Доказано, что мутация гена DKCI вызывает врожденный (конгенитальный) дискератоз различной степени тяжести вследствие индукции запрограммированной гибели экспрессирующих клеток дискерина. Также было установлено, что в механизме развития конгенитального дискератоза участвует ген TERC, локализованный в 3q и кодирующий РНК-компонент теломеразы TERC. Аберрация гена TERC приводит к укорочению концевых участков линейной молекулы ДНК и хромосомной нестабильности, что вызывает истощение пула стволовых клеток. Кроме того, развитие патологического процесса может быть обусловлено аномалиями митоза и разрывами хроматид в локусах 2q33 и 8q22.

В 75-80 % случаев врожденный (конгенитальный) дискератоз передается по X-сцепленному рецессивному типу наследования, когда дефектные гены расположены на Х-хромосоме и проявляются только в гомо- и гетерозиготном состоянии. Поэтому болезнь чаще поражает представителей мужского пола. Около 20-25 % случаев врожденного дискератоза наследуются по аутосомно-доминантному механизму и редко по аутосомно-рецессивному типу.

Симптомы

Первые симптомы врожденного дискератоза могут проявляться в разные периоды жизни, например, у детей дошкольного возраста и у подростков 15-16 лет. В некоторых случаях манифестация клинической картины происходит после 20-25 лет. У грудных детей врожденный дискератоз протекает скрыто. С годами симптоматика усугубляется, развиваются осложнения.

Первый признак конгенитального дискератоза — дистрофические изменения ногтевых пластинок на пальцах ступней и рук. Ногти становятся ломкими, на них возникают борозды и углубления, как при грибковом поражении. С возрастом дистрофия прогрессирует, и некоторые ногтевые пластины полностью исчезают, чаще всего на мизинцах стоп. Также к первым проявлениям болезни можно отнести рецидивирующие носовые кровотечения.

К патологическим изменениям ногтей при врожденном дискератозе спустя два-три года присоединяется возникновение пигментных образований (от 0,2 до 0,9 мм диаметром) в области шеи и лица, а также на верхней части грудной клетки. Со временем пораженная кожа атрофируется и темнеет, на ней возникают сосудистые звездочки. Конгенитальный дискератоз может сопровождаться повышенным потоотделением, огрубением и сухостью кожи ладоней и стоп, прогрессирующим выпадением волос, гипотрихозом ресниц и синюшностью кожных покровов. У трети пациентов наблюдается слабоумие.

В старшем возрасте при конгенитальном дискератозе отмечаются поражения слизистых оболочек рта: эрозии, папулы, воспаление десен, что приводит к выпадению зубов. Также лейкоплакия со временем поражает слизистые оболочки других органов. Нередко у пациентов с врожденным дискератозом выявляют болезни глаз, в том числе: катаракту, глаукому, блефарит, конъюнктивит.

Практически у каждого второго ребенка с врожденным дискератозом до 10 лет выявляется апластическая анемия, нередко расцениваемая педиатрами как анемия Фанкони. Кроме того, у детей обнаруживается иммунодефицит, который сопровождается частыми инфекционными заболеваниями. Прогрессирующий иммунодефицит осложняется гипоплазией мозжечка, развитием фиброза легких и печени, злокачественной опухолью.

Диагностика врожденного дискератоза

Для точной постановки диагноза — врожденный дискератоз, врачи учитывают совокупность симптомов, изучают историю болезни пациента и семейный анамнез, проводят физикальный осмотр и назначают комплексное обследование, которое включает следующие методы:

• Общеклинический анализ крови на повышение СОЭ, уровень нейтрофилов, лейкоцитоз, концентрацию HbF, другие показатели.
• Гистологическое исследование пораженных участков кожи, позволяющее обнаружить гиперкератоз, атрофию эпидермиса и т.д.
• Цитогенетические тесты, направленные на выявление хромосомных аномалий.
• УЗИ брюшной полости, КТ, МРТ внутренних органов.
• Стернальная пункция костного мозга для оценки состояния костномозгового кроветворения.

Врожденный дискератоз дифференцируют с анемией Фанкони, множеством кожных заболеваний, в том числе с лентикулярным меланозом, пойкилодермией,механобуллезной болезнью, синдромом Weech и др.

Лечение врожденного дискератоза

Лечение при врожденном дискератозе направлена на устранение симптомов и предотвращение осложнений. Для этого врачи применяют анаболические гормональные средства, гемопоэтины, ретиноиды, препараты колониестимулирующих факторов, а также с заместительной целью проводят трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитарной массы. Однако данные методы при конгенитальном дискератозе на сегодняшний день малоперспективны. В единичных случаях улучшения кроветворения удается добиться с помощью андрогенов.

Для купирования костномозговой недостаточности при конгенитальном дискератозе требуется радикальный подход — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от совместимых родственных доноров. Но даже после пересадки костного мозга у многих пациентов возникает реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), при которой донорские лимфоциты атакуют клетки и ткани реципиента. Кроме РТПХ, осложнением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть веноокклюзионная болезнь почек, печени и легких.

Прогноз и профилактика

Не существует профилактических мер для генетически обусловленного, конгенитального дискератоза. Семейным парам с наличием хромосомных аномалий специалисты рекомендуют в период планирования беременности проконсультироваться у генетика. Прогноз врожденного (конгенитального) дискератоза не благоприятный. Практически в каждом случае пациенты погибают от развившихся осложнений: рецидивирующих инфекций, внутренних кровотечений в ЖКТ и других органах. Также летальный исход неизбежен от злокачественных поражений: рака мочеполовых органов, ЖКТ, ротовой полости, в редких случаях от Ходжкинской лимфомы и аденокарциномы поджелудочной железы. Даже после успешного приживления донорского костного мозга при конгенитальном дискератозе, не складывается благоприятная прогностическая картина на фоне иммунодефицита и уже имеющихся патологических изменений.