Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

Клиника «Хадасса» специализируется в лечении первичных иммунодефицитов (ПИД). При своевременом применении аллогенной трансплантации костного мозга здесь вылечивают 94% детей. Процессом диагностики и пересадки руководит всемирно известный специалист по ТКМ проф. Полина Степенски

Генетическую диагностику ТКИД проводят под наблюдением ведущего генетика Израиля проф. Орли Эльпелег. Команда проф. Эльпелег имеет в своем распоряжении самую полную в стране базу данных и инновационные технологии, такие как новейший секвенатор Novaseq 6000. Богатый опыт и передовое оборудование позволяют специалистом найти нужную мутацию в 65% случаев — это вдвое превышает средние показатели успеха в других странах.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) — это редкое, генетически обусловленное заболевание. Характеризуется нарушением выработки и функционирования В- и Т-лимфоцитов —клеток иммунного ответа, которые образуются в костном мозге и предотвращают от возникновения вирусных, грибковых и бактериальных поражений.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (также тимическая алимфоплазия, алимфоцитоз и синдром Глянцмана-Риникера) вызван мутациями различных генов. В основном заболевание развивается на фоне аутосомно-рецессивных дефектов, при которых проявления ТКИД у младенцев наблюдаются в том случае, если мутации будут на обеих хромосомах одного гена отца и матери. Если ТКИД имеет Х-сцепленный тип наследования, то болезнь проявляется только у мальчиков. При этом их мать здорова, но является носителем генного дефекта.

В результате значительного повреждения иммунной системы на генетическом уровне, дефицит клеточного и гуморального иммунитета приводит к развитию тяжелых рецидивирующих инфекций с самого рождения. У детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом наблюдаются пневмонии и диареи хронического характера, а также отмечается: задержка физического развития, аномалии костей, кандидоз, гипертермия. Симптоматика может быть вариабельной, в зависимости от типа ТКИД.

Встречаемость тяжелого комбинированного иммунодефицита составляет приблизительно 1-2 случая на 100 тыс. нарожденных. Распространенность ТКИД в Австралии 1:65000 младенцев. Также по данным исследований, высокая частота встречаемости тяжелого комбинированного иммунодефицита была отмечена в индейских народностях США. В частности у меннонитов, племен Апачи, амишей и популяции навахо тяжелый комбинированный иммунодефицит выявляется в 1 случае на 2,5 тыс. младенцев.

Типы

В медицине выделяют несколько типов тяжелого комбинированного иммунодефицита:

• X-сцепленный тяжелый иммунодефицит — распространенная форма ТКИД, наследуемая по рецессивному признаку, поскольку дефектный ген находится в Х-хромосоме. При данном типе тяжелого комбинированного иммунодефицита мутации возникают в гене, который кодирует общие гамма-цепи. В результате мутации повреждаются рецепторы интерлейкинов, вовлеченных в процесс образования T- и B-лимфоцитов, что приводит к недостаточности иммунной системы.
• Дефицит аденозиндезаминазы(ADA) — вторая по распространенности форма ТКИД, развитие которой обусловлено дефектом аденозиндеаминазы, расщепляющей пурины. Дефицит фермента аденозиндеаминазы приводит к накоплению метаболита dATP, ингибирующего рибонуклеотидредуктазу. Нарушение функции рибонуклеотидредуктазы приводит к блокировке пролиферации лимфоцитов и подавлению иммунной системы.
• Синдром Оменна (Omenn syndrome) — аутосомно-рецессивная форма тяжелого комбинированного иммунодефицита, связанная с мутацией иммунологически релевантных генах T- и B-лимфоцитов (RAG1 и RAG2, ДНК-лигаза IV, IL7Rα и др.). Помимо диареи и оппортунистических инфекций, данный тип ТКИД у детей сопровождается эритродермией, гепатомегалией, увеличением лимфоузлов и селезенки.
• Синдром «голых» лимфоцитов — форма ТКИД, при которой лимфоциты не экспрессируют молекулы HLA-I, что блокирует Т-зависимый иммунный ответ. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Также существует еще 2 типа тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефицитом фермента JAK3 и отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Второй тип ТКИД, связанный с гипоморфной мутацией в гене DCLRE1C, кодирующем ARTEMIS, часто встречается у детей индейских народностей Апачи и Навахо.

Диагностика

Первоначально проводится физикальное обследование на характерные проявления: нарушения скелета, сыпь, язвы в ротовой полости, увеличение печени и селезенки, микроцефалию, задержку физического развития, отставание в массе тела. Кроме обследования иммунолога и инфекциониста, обязателен осмотр лора и невролога, поскольку при ТКИД у детей нередко наблюдаются гнойные хронические отиты и энцефалопатии.

После этого врач получает подробную информацию о семейном анамнезе, обращая особое внимание на смерти детей в раннем возрасте, случаи повторных инфекций, близкородственный брак и т.д. Также изучает историю болезни ребенка на рецидивирующие инфекции, хроническую диарею, затяжные лихорадки, рвоту, длительный кашель и другие симптомы тяжелого комбинированного иммунодефицита.

На следующем этапе требуется лабораторная диагностика: общий и биохимический анализ крови, позволющий выявить лимфоцитопению, лейкопению, анемию, а также определить уровень иммуноглобулинов, мочевой кислоты в сыворотке, пролиферации Т-клеток и т.д. Кроме того, назначается общий анализ мочи, тесты ИФА и ПЦР, проточная цитометрия, миелограмма (пункция костного мозга) молекулярно-генетический анализ для определения типа генной мутации.

В инструментальное исследование для оценки вовлеченности в паталогический процесс внутренних органов входит: рентгенография и компьютерная томография грудной клетки, УЗИ вилочковой железы и брюшной полости. По показаниям проводят ЭХО-энцефалографию, ЭКГ, УЗИ лимфоузлов и органов малого таза, КТ головного мозга, сцинтиграфию костей. Тяжелый комбинированный иммунодефицит дифференцируют с затяжной пневмонией и длительной лихорадкой, пиодермией, другими видами иммунодефицитных состояний.

Лечение

Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом необходима изоляция в стерильных боксах (асептический режим), чтобы исключить риски инфекционного заражения. Также для предотвращения развития инфекций применяют антибиотики и заместительную терапию иммуноглобулинами. При ТКИД с дефицитом аденозиндеаминазы назначают генную терапию, которая подразумевает введение генетических элементов в клетки пациента с помощью молекулярно-генетических технологий. Генотерапия позволяет восстановить недостаточную функцию генов, повысить иммунный ответ и стимулировать гибель патологических клеток. Кроме этого, в курс консервативной терапии включают дезинтоксикационную, нейропротекторную и заместительную ферментную терапию, а также использование местных антисептических, антимикотических, противовирусных и антибактериальных средств. В некоторых случаях показаны глюкокортикостероиды, муколитики, диуретики, бронхолитики и противосудорожные препараты.

Следует отметить, что подобные методы применяются с целью устранения симптомов, предотвращения осложнений и поддержания нормального состояния детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Единственным эффективным методом лечения ТКИД является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которые берут у одного из родителей или неродственного HLA-идентичного донора. Пересадку костного мозга для восстановления иммунитета следует проводить в самом раннем возрасте ребенка, сразу после постановки диагноза. Если при тяжелом комбинированном иммунодефиците отсутствуют Т-лимфоциты, предимплантационная химиотерапия необязательна, поскольку организм с низким иммунитетом не способен отторгнуть трансплантат. Детям с АДА-дефицитом трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не показана. В таких случаях вводят модифицированный АДА (полиэтилен-гликоль аденин дезаминаза).

Прогноз

Без своевременного и комплексного лечения дети с тяжелым комбинированным иммунодефицитом погибают в течение 1-2 лет или нескольких месяцев (при тяжелых формах ТКИД). После поддерживающей терапии и успешной трансплантации костного мозга складывается благоприятная прогностическая картина, более 85 % полностью выздоравливают.