Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД)

Проф. Полина Степенски Проф. Полина Степенски

Руководитель отделения ТКМ и иммунотерапии у детей и взрослых клиники «Хадасса»

Клиника «Хадасса» специализируется в лечении первичных иммунодефицитов (ПИД). При своевременом применении аллогенной трансплантации костного мозга здесь вылечивают 94% детей. Процессом диагностики и пересадки руководит всемирно известный специалист по ТКМ проф. Полина Степенски

Генетическую диагностику ТКИД проводят под наблюдением ведущего генетика Израиля проф. Орли Эльпелег. Команда проф. Эльпелег имеет в своем распоряжении самую полную в стране базу данных и инновационные технологии, такие как новейший секвенатор Novaseq 6000. Богатый опыт и передовое оборудование позволяют специалистом найти нужную мутацию в 65% случаев — это вдвое превышает средние показатели успеха в других странах.

В клинике Хадасса Габриелю из Грузии диагностировали тяжелый комбинированный иммунодефицит и вылечили с помощью ТКМ. На фото: мальчик с мамой Ирмой (2020 год).

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) — это редкое, генетически обусловленное заболевание. Характеризуется нарушением выработки и функционирования В- и Т-лимфоцитов —клеток иммунного ответа, которые образуются в костном мозге и предотвращают от возникновения вирусных, грибковых и бактериальных поражений.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (также тимическая алимфоплазия, алимфоцитоз и синдром Глянцмана-Риникера) вызван мутациями различных генов. В основном заболевание развивается на фоне аутосомно-рецессивных дефектов, при которых проявления ТКИД у младенцев наблюдаются в том случае, если мутации будут на обеих хромосомах одного гена отца и матери. Если ТКИД имеет Х-сцепленный тип наследования, то болезнь проявляется только у мальчиков. При этом их мать здорова, но является носителем генного дефекта.

В результате значительного повреждения иммунной системы на генетическом уровне, дефицит клеточного и гуморального иммунитета приводит к развитию тяжелых рецидивирующих инфекций с самого рождения. У детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом наблюдаются пневмонии и диареи хронического характера, а также отмечается: задержка физического развития, аномалии костей, кандидоз, гипертермия. Симптоматика может быть вариабельной, в зависимости от типа ТКИД.

Чтобы получить более подробную информацию или консультацию специалиста по орфанным заболеваниям, заполните все поля формы. Наши консультанты будут рады Вам помочь.


Встречаемость тяжелого комбинированного иммунодефицита составляет приблизительно 1-2 случая на 100 тыс. нарожденных. Распространенность ТКИД в Австралии 1:65000 младенцев. Также по данным исследований, высокая частота встречаемости тяжелого комбинированного иммунодефицита была отмечена в индейских народностях США. В частности у меннонитов, племен Апачи, амишей и популяции навахо тяжелый комбинированный иммунодефицит выявляется в 1 случае на 2,5 тыс. младенцев.

Типы

В медицине выделяют несколько типов тяжелого комбинированного иммунодефицита:

  • X-сцепленный тяжелый иммунодефицит — распространенная форма ТКИД, наследуемая по рецессивному признаку, поскольку дефектный ген находится в Х-хромосоме. При данном типе тяжелого комбинированного иммунодефицита мутации возникают в гене, который кодирует общие гамма-цепи. В результате мутации повреждаются рецепторы интерлейкинов, вовлеченных в процесс образования T- и B-лимфоцитов, что приводит к недостаточности иммунной системы.
  • Дефицит аденозиндезаминазы(ADA) — вторая по распространенности форма ТКИД, развитие которой обусловлено дефектом аденозиндеаминазы, расщепляющей пурины. Дефицит фермента аденозиндеаминазы приводит к накоплению метаболита dATP, ингибирующего рибонуклеотидредуктазу. Нарушение функции рибонуклеотидредуктазы приводит к блокировке пролиферации лимфоцитов и подавлению иммунной системы.
  • Синдром Оменна (Omenn syndrome) — аутосомно-рецессивная форма тяжелого комбинированного иммунодефицита, связанная с мутацией иммунологически релевантных генах T- и B-лимфоцитов (RAG1 и RAG2, ДНК-лигаза IV, IL7Rα и др.). Помимо диареи и оппортунистических инфекций, данный тип ТКИД у детей сопровождается эритродермией, гепатомегалией, увеличением лимфоузлов и селезенки.
  • Синдром «голых» лимфоцитов — форма ТКИД, при которой лимфоциты не экспрессируют молекулы HLA-I, что блокирует Т-зависимый иммунный ответ. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Также существует еще 2 типа тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефицитом фермента JAK3 и отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Второй тип ТКИД, связанный с гипоморфной мутацией в гене DCLRE1C, кодирующем ARTEMIS, часто встречается у детей индейских народностей Апачи и Навахо.

Диагностика

Первоначально проводится физикальное обследование на характерные проявления: нарушения скелета, сыпь, язвы в ротовой полости, увеличение печени и селезенки, микроцефалию, задержку физического развития, отставание в массе тела. Кроме обследования иммунолога и инфекциониста, обязателен осмотр лора и невролога, поскольку при ТКИД у детей нередко наблюдаются гнойные хронические отиты и энцефалопатии.

После этого врач получает подробную информацию о семейном анамнезе, обращая особое внимание на смерти детей в раннем возрасте, случаи повторных инфекций, близкородственный брак и т.д. Также изучает историю болезни ребенка на рецидивирующие инфекции, хроническую диарею, затяжные лихорадки, рвоту, длительный кашель и другие симптомы тяжелого комбинированного иммунодефицита.

На следующем этапе требуется лабораторная диагностика: общий и биохимический анализ крови, позволющий выявить лимфоцитопению, лейкопению, анемию, а также определить уровень иммуноглобулинов, мочевой кислоты в сыворотке, пролиферации Т-клеток и т.д. Кроме того, назначается общий анализ мочи, тесты ИФА и ПЦР, проточная цитометрия, миелограмма (пункция костного мозга) молекулярно-генетический анализ для определения типа генной мутации.

В инструментальное исследование для оценки вовлеченности в паталогический процесс внутренних органов входит: рентгенография и компьютерная томография грудной клетки, УЗИ вилочковой железы и брюшной полости. По показаниям проводят ЭХО-энцефалографию, ЭКГ, УЗИ лимфоузлов и органов малого таза, КТ головного мозга, сцинтиграфию костей. Тяжелый комбинированный иммунодефицит дифференцируют с затяжной пневмонией и длительной лихорадкой, пиодермией, другими видами иммунодефицитных состояний.

Лечение

Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом необходима изоляция в стерильных боксах (асептический режим), чтобы исключить риски инфекционного заражения. Также для предотвращения развития инфекций применяют антибиотики и заместительную терапию иммуноглобулинами. При ТКИД с дефицитом аденозиндеаминазы назначают генную терапию, которая подразумевает введение генетических элементов в клетки пациента с помощью молекулярно-генетических технологий. Генотерапия позволяет восстановить недостаточную функцию генов, повысить иммунный ответ и стимулировать гибель патологических клеток. Кроме этого, в курс консервативной терапии включают дезинтоксикационную, нейропротекторную и заместительную ферментную терапию, а также использование местных антисептических, антимикотических, противовирусных и антибактериальных средств. В некоторых случаях показаны глюкокортикостероиды, муколитики, диуретики, бронхолитики и противосудорожные препараты.

Следует отметить, что подобные методы применяются с целью устранения симптомов, предотвращения осложнений и поддержания нормального состояния детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Единственным эффективным методом лечения ТКИД является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которые берут у одного из родителей или неродственного HLA-идентичного донора. Пересадку костного мозга для восстановления иммунитета следует проводить в самом раннем возрасте ребенка, сразу после постановки диагноза. Если при тяжелом комбинированном иммунодефиците отсутствуют Т-лимфоциты, предимплантационная химиотерапия необязательна, поскольку организм с низким иммунитетом не способен отторгнуть трансплантат. Детям с АДА-дефицитом трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не показана. В таких случаях вводят модифицированный АДА (полиэтилен-гликоль аденин дезаминаза).

Прогноз

Без своевременного и комплексного лечения дети с тяжелым комбинированным иммунодефицитом погибают в течение 1-2 лет или нескольких месяцев (при тяжелых формах ТКИД). После поддерживающей терапии и успешной трансплантации костного мозга складывается благоприятная прогностическая картина, более 85 % полностью выздоравливают.

Если вам необходима консультация специалиста по орфанным заболеваниям, заполнив все поля формы, и наши консультанты будут рады Вам помочь.