Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Как и другие первичные иммунодефициты (ПИД), данное заболевание хорошо поддается лечению с помощью трансплантации костного мозга. В данной области в Израиле лидирует клиника «Хадасса»: здесь с помощью аллогенной ТКМ полностью вылечивают 94% детей, больных ПИД. Лечением руководит всемирно известный специалист-трансплантолог проф. Полина Степенски.

Точая генетическая диагностика проводится под наблюдением руководителя отделения генетики, эксперта с мировым именем проф. Орли Эльпелег. ее команде удается найти нужную мутацию в 65% случаев, в других странах этот показатель не превышает 35%. Такая эффективность объясняется, помимо прочего, огромным опытом: в клинике «Хадасса» собрана самая большая база генетических данных.

Этиология и патогенез

В структуру орфанных, генетически обусловленных первичных иммунодефицитов входит сцепленный с Х-хромосомой лимфопролиферативный синдром (болезнь Пуртильо и синдром Дункана). Патология является редкой формой гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза, которая наследуется по рецессивному типу передачи и развивается только у мальчиков.

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром вызван недостаточностью Т-лимфоцитов и дефектом NK-клеток (естественных киллеров), характеризуется нарушением иммунного ответа на вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ). Заболевание сопровождается доброкачественным лимфобластозом, агранулоцитозом, аплазией костного мозга, спленомегалией, лимфомой, гипогаммаглобулинемией, апластической анемией, поражением печени. Наиболее часто при Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме наблюдается инфекционный мононуклеоз, дисгаммаглобулинемия и лимфома.

Причиной Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома в 65-70 % случаев является мутация гена SH2D1A, который локализируется на длинном плече Х-хромосомы локуса Xq25, кодирует структуру белка SAP и учувствует в процессе выработки лимфоцитов. Также Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром может развиваться на фоне дефекта гена XIAP, приводящем к нарушению генетически запрограммированной гибели клеток. Крайне редко заболевание вызывает мутация гена MAGT1.

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром манифестирует вследствие заражения вирусом Эпштейна – Барра. В основе патогенеза лежит нарушенная активация клеточного звена иммунитета в виде Т-лимфоцитов и НК-клеток, которые в результате генной мутации неспособны уничтожать В-лимфоциты, пораженных вирусом Эпштейна – Барра.

Эпидемиология

Встречаемость Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома в популяции составляет приблизительно 1-2 случая на 1 млн. новорожденных мальчиков. Патология наследуется по X-сцепленному рецессивному виду передачи, когда дефектный ген расположен на половой Х-хромосоме. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром проявляется только в гомо- или гемизиготном состоянии. Первые признаки возникают у детей в разном возрасте от 5-6 месяцев до 4-5 лет. Были отмечены случаи манифестации болезни в 12 лет и старше.

Кодирование по МКБ-10

По международной классификации болезней 10 пересмотра болезнь Пуртильо или Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром входит в группу D82 (иммунодефициты, связанные с другими дефектами генов) и имеет индивидуальный код D82.3 (иммунодефицит на фоне наследственного дефекта, вызванного вирусом Эпштейна-Барра).

Классификация

Выделяют 3 типа Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома:

XLP 1 — встречается в 65 % случаев, обусловлен мутацией гена, который кодирует SLAM-ассоциированный белок. Недостаточность этого белка в случае вируса ВЭБ приводит к бесконтрольной пролиферации лимфоцитов и нарушению функции клеток-киллеров.

XLP 2 — клинически схож с типом XLP 1, вызывает первичный иммунодефицит у новорожденных и детей младшего возраста, нередко приводит к возникновению гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза. Развитие тип XLP 2 Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома связано с мутацией гена, который кодирует X-сцепленный ингибитор апоптоза.

XLP 2 — развивается по причине дефекта гена MAGT1. При данном типе болезни развитие гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза не отмечено. Для XLP 2 характерна лимфопения, ВЭБ-ассоциированные лимфомы, дисгаммаглобулинемия.

Диагностика

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром характеризуется бессимптомным течением, но до того момента, как в организме возникает инфекция вызванная вирусом Эпштейна-Барра. Этот фактор затрудняет своевременное выявление болезни. Комбинация основных признаков Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома: мужской пол, наличие родственников с первичным иммунодефицитом, случаи гемафагоцитоза в семье, воспалительные болезни кишечника, васкулит, ВЭБ-ассоциированные опухоли, гипогаммаглобулинемия, неадекватный ответ на инфекционные поражения.

При подозрениях на синдром Дункана первоначально врачи проводят физикальный осмотр на папулезную и геморрагическую сыпь, увеличение лимфоузлов, печени и селезенки, а также изучают анамнез пациента и семейную историю болезни.

На втором этапе назначают общий анализ крови, включающий ПЦР на вирус Эпштейн-Барра, исследование реакции антител на антигены, уровень функции естественных В- и Т-лимфоцитов, клеток-киллеров, иммуноглобулинов и т.д. Для определения типа мутации проводят молекулярно-генетический анализ. Проточная цитометрия необходима для исследования показателей внутриклеточной экспрессии белков SAP и XIAP. При наличии инфекционных очагов требуется лабораторный анализ посевов биоматериала пациента. Кроме того, иммунологи могут включить в курс обследования костномозговую и люмбальную пункцию.

Чтобы оценить состояние организма в целом врачи проводят рентген грудной клетки, КТ и/или УЗИ брюшной полости, МРТ головного мозга. По клиническим показаниям могут назначить и другие методы инструментального обследования. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром дифференцируют агаммаглобулинемией, с другими формами гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза и первичных иммунодефицитов.

Лечение

При Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме основываясь на клинической картине и общем состоянии пациента специалисты применяют следующие лечебные методы:

Консервативное лечение

Как правило, консервативное лечение при синдроме Дункана направлено устранение симптомов и предотвращение осложнений. Проводится по соответствующим протоколам перед подготовкой к пересадке костного мозга. При этом пациенты должны находится в гнотобиологических условиях (стерильных боксах), что позволит предотвратить инфекционное заражение. В процессе консервативного лечения пациентам с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом назначают заместительную внутривенную терапию антителами Ig, антибактериальные средства, глюкокортикоиды. Химиотерапия необходима для лечения ВЭБ-ассоциированных лимфом. В зависимости от развившихся осложнений выполняются хирургические вмешательства.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТКМ)

Целью трансплантации гематопоэтических стволовых клеток является выздоровление пациента, поэтому это ключевой метод лечения Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома. Пересадка костного мозга проводится от НГА-идентичных родственных и альтернативных доноров. Хирурги выполняют трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток как можно раньше, чтобы избежать жизнеугрожающей манифестации болезни. Перед ТКМ врачи применяют стандартные протоколы кондиционирования.

Генная терапия

Сейчас генотерапия является ярким проявлением медицины XXI века, но пока недостаточно широко применяется при первичных иммунодефицитах, включая Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, поскольку исследователи находятся в поиске более эффективной специфики метода. Генная терапия представляет собой добавление нормальных копий гена, которые замещают дефектные гены. Метод может использоваться в случае невозможности пересадки гематопоэтических стволовых клеток.

Прогноз и реабилитация

После трансплантации донорского костного мозга реабилитация может длиться 2-4 недели, пока не приживутся пересаженные клетки. В период восстановления врачи устраняют симптомы предоперационной кондиционирующей химио- или радиотерапии, назначают переливания тромбоцитарной массы и антибиотики, обеспечивают психологическую поддержку. Пациенты находятся в строгой изоляции во избежание инфекций и принимают препараты, которые предотвращают отторжение донорских стволовых клеток. После приживления костного мозга и стабилизации общего состояния пациентов переводят в режим диспансерного наблюдения.

Прогноз Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома — неблагоприятный, более 70 % детей от развившихся осложнений (некроз печени, злокачественное поражение, гемофагоцитарный синдром) погибают до 8-10 лет, в редких случаях продолжительность жизни превышает 35-40 лет. Благоприятная прогностическая картина складывается только после успешной трансплантации гематопоэтических стволовых клеток, проведенной до манифестации ВЭБ и других патологий с необратимым течением.