Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)

Профессор Полина Степенски Руководитель отделения ТКМ и иммунотерапии у детей и взрослых клиники «Хадасса»

В отделении трансплантации костного мозга клиники «Хадасса» очень эффективно лечат ХГБ и другие первичные иммунодефициты: после аллогенной ТКМ здесь полностью выздоравливают 94% детей, страдающих от ПИД. Лечением руководит известный во всем мире трансплантолог, заведующая отделением проф. Полина Степенски. 

Отделение генетики клиники под руководством ведущего специалиста проф. Орли Эльпелег обеспечивает точную и оперативную диагностику заболевания. В этой области «Хадасса» также является лидером: генетики клиники обнаруживают нужную мутацию в 65% случаев, тогда как в других странах данный показатель не превышает 35%. Это объясняется, прежде всего, богатым опытом — в медцентре собрана самая большая в стране база генетических данных. Второй фактор успеха — передовое оборудование. Например, в отделении используют инновационный прибор для секвенирования экзома Novaseq 6000.

Что такое хроническая гранулематозная болезнь

К группе первичных иммунодефицитов относится хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), при которой фагоциты неспособны продуцировать различные окислительные вещества для уничтожения вредных чужеродных частиц, в результате чего организм часто поражают рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции. Паразитарные и вирусные патологии для ХГБ не характерны. Дисфункция фагоцитов при хронической гранулематозной болезни приводит к агрегатному скоплению иммунных клеток — формированию гранулем, которые локализируются в очагах инфекции и воспалительного процесса.

У пациентов с ХГБ возникают множественные гранулематозные изменения в органах и системах, поражаются лимфоузлы, печень, кожа, а также пищеварительная, костная и дыхательная система. Хроническая гранулематозная болезнь может наследоваться по аутосомно-рецессивному типу или через дефектный ген, сцепленный с Х-хромосомой. Для обоих генетических вариантов ХГБ характерны рецидивирующие абсцессы различной локализации, нередко приводящие к сепсису.

ХГБ является генетически предопределенным редким заболеванием. Распространенность хронической гранулематозной болезни в популяции составляет 1 случай на 250-500 тыс. новорожденных. При ХГБ снижается антимикробная активность фагоцитов, что вызывает повышенную восприимчивость к некоторым видам грибов и бактерий. При этом у пациентов с хронической гранулематозной болезнью нормальный иммунитет к тем инфекциям, для уничтожения которых не требуется перекись водорода, вырабатываемой фагоцитами.

Первые клинические признаки ХГБ возникают на первом году жизни ребенка. Бывают случаи более поздней манифестации патологического процесса, в частности у детей дошкольного или раннего подросткового возраста. Не исключено начало проявлений ХГБ в 18-20 лет. Дебют хронической гранулематозной болезни, как правило, проявляется инфекционными заболеваниями легких. Поражаются в первую очередь органы и системы, связанные с внешней средой: кожа, желудочно-кишечный тракт, легкие. В последующем гематогенным путем хроническая гранулематозная болезнь затрагивает кости, мозг, почки и печень. Частые воспаления при ХГБ приводят к образованию диффузных гранулем на коже, слизистых оболочках, в селезенке, печени и т.д.

Тип наследования

Редкая хроническая гранулематозная болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, когда носителями дефектного гена являются оба родителя, а также по Х-сцепленному типу, при котором генная мутация расположена в половой Х-хромосоме. В большинстве случаев (до 65-70%) хроническая гранулематозная болезнь сцеплена с Х-хромосомой, поэтому ХГБ чаще выявляется у мальчиков. Для развития хронической гранулематозной болезни достаточно одной копии дефектного гена от отца или матери. Наличие у девочек по одной копии поврежденного и нормального гена свидетельствует о том, что она клинически здорова, но является носительницей заболевания. Хроническую гранулематозную болезнь у девочек диагностируют в 13-15 % случаев от общего числа больных.

Этиология

Механизм развития хронической гранулематозной болезни заключается в неспособности белых клеток крови (фагоцитов) поглощать микроорганизмы, что вызвано мутацией гена CYBB. Фагоциты имеют такие мембраны, складки которых заполнены противомикробными веществами. Белые клетки крови мгновенно чувствуют патогенные бактерии и грибы, быстро продвигаются к инфекционным очагам и уничтожают их, выделяя токсические окислители и перекись водорода. При хронической гранулематозной болезни фагоциты способны мигрировать к скоплениям возбудителей инфекции и выделять антимикробные вещества.

Но проблема при хронической гранулематозной болезни заключается в том, что у белых кровяных клеток иммунной системы отсутствует функция выработки окислителей, в том числе и перекиси водорода (H2O2). Соответственно, фагоциты при ХГБ не могут защитить организм от тех видов грибов и бактерий, для уничтожения которых необходим простейший пероксид H2O2. Поэтому у пациентов с хронической гранулематозной болезнью нормальный иммунитет к большинству вирусов, независимых от врожденного дефекта функции фагоцитов. В основном при хронической гранулематозной болезни проявляются инфекции, вызванные кишечной палочкой, стафилококками, кандидой, сальмонеллой, аспергиллами, нокардией, серратией и другими каталаза-продуцирующими микроорганизмами.

Симптомы и признаки проявления болезни

На первом году жизни и в течение раннего детства хроническая гранулематозная болезнь может проявляться дерматитами, кожными абсцессами, инфекциями костей, поражениями желудочно-кишечного тракта. Нередко у детей с ХГБ наблюдается рецидивирующая пневмония, которая на ранней стадии вызывает только общую слабость, а позже сопровождается кашлем, болью в грудной клетке, лихорадкой.

При ХГБ от грибков и бактерий могут пострадать практически все органы и ткани организма, но чаще всего патологический процесс поражает кожу, кости, печень, головной мозг, лимфоузлы и легкие. Инфекционные очаги долго не заживают, после чего образовываются рубцы. У большинства пациентов при хронической гранулематозной болезни возникают также экзематозные очаги вокруг рта и носа. У детей с ХГБ выявляют гепатоспленомегалию, остеомиелит, ревматоидный артрит, поражение почек, отставание в физическом развитии. На фоне образования гранулем, просветы полых органов закупориваются, что приводит к расстройствам пищеварительной и мочевыделительной системы (рвота, тошнота, боль при мочеиспускании).

В целом при хронической гранулематозной болезни клиническая картина, тяжесть и период манифестации может сильно варьироваться. В среднем ХГБ выявляют у девочек 6-7 лет и у мальчиков в 2,5-3 года. В некоторых случаях при хронической гранулематозной болезни, инфекции начинают проявляться только в подростковом возрасте и старше.

Диагностика

При подозрениях на хроническую гранулематозную болезнь специалисты изучают анамнез ребенка и семейную историю болезни, проводят физикальный осмотр, оценивают состояние кожных покровов, слизистых оболочек, лимфоузлов. Для постановки диагноза требуется комплексное обследование, которое включает несколько процедур:

• Общий анализ крови и мочи.
• Биохимический анализ крови на уровень билирубина, глюкозы, железа, калия и т.д.
• Копроцитограмма (исследование кала) и соскоб на энтеробиоз.
• Мазок со слизистой оболочки зева на грибы.
• Для измерения выработки перекиси водорода фагоцитами используют НСТ-тест и/или проточную цитометрию с помощью дигидрородамина 123 (ДГР).
• Молекулярно-генетический ДНК-анализ и поиск мутаций.

Кроме того, врачи назначают иммунологическое исследование, рентгенографию грудной клетки, электрокардиограмму, УЗИ и МРТ органов брюшной полости.

Лечение

Разработка терапевтической тактики при хронической гранулематозной болезни индивидуальна и зависит от многих факторов: возраста пациента, клинической картины, степени тяжести заболевания. Консервативная терапия при хронической гранулематозной болезни включает использование противогрибковых и антибактериальных препаратов, гамма-интерферона, провоспалительных средств, генно-инженерных биопрепаратов. Нередко при ХГБ применяется иммуносупрессивная терапия. В раннем возрасте детям с хронической гранулематозной болезнью требуется регулярный профилактический прием антибиотиков.

При хронической гранулематозной болезни также применяют методы хирургического лечения. В случае поверхностных абсцессов хирурги прибегают к пункционному дренированию. Детям с тяжелым течением болезни проводится аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Данная процедура при ХГБ позволяет активизировать функцию фагоцитов.

Осложнения

Тяжелые и частые инфекционные процессы приводят к серьезным последствиям, которые нередко заканчиваются летальным исходом. Хроническая гранулематозная болезнь осложняется хроническим гнойным лимфаденитом, гломерулонефритом, абсцессами различных органов, остеомиелитом, гнойным плевритом, ювенильным ревматоидным артритом. Одной из основных причин смерти является аспергиллез легких. Около 25 % случаев летальности при хронической гранулематозной болезни обусловлены желудочно-кишечными инфекциями, вызванными сальмонеллой.

Прогноз

За счет новейших разработок в медицине, за последние 5 лет складывается благоприятная прогностическая картина: качество жизни пациентов с ХГБ значительно улучшилось, показатели смертности снизились в несколько раз. Большинство детей с хронической гранулематозной болезни доживают до взрослого возраста, учатся, работают и создают семью. Прогноз улучшает своевременная диагностика, ранняя антибиотикотерапия, профилактика инфекций и пересадка костного мозга.